Ересь монофизитская принесла Церкви более зла, чем какая-либо другая ересь. Соборным осуждением она не уничтожилась. Очень не нравилось монофизитам, особенно египетским, учение о двух естествах в лице Господа Иисуса Христа, главное о человеческом. Многие монахи в других церквах также были против этого учения и стали в ряды монофизитов. Им казалось невозможным приписать Господу Иисусу Христу человеческую природу, подобную нашей греховной, против недостатков которой были направлены все их подвиги. Еще во время Халкидонского собора монашествующие прислали от себя трех архимандритов, которые брались защищать монофизитское учение и просили о восстановлении Диоскора. После собора некоторые из монахов прямо из Халкидона отправились в Палестину и произвели там большое волнение рассказом о том, что Халкидонский собор восстановил несторианство. Палестинские монахи, под предводительством выходцев из Халкидона, в числе десяти тысяч, напали на Иерусалим, разграбили его, выгнали патриарха Ювеналия, а на его место поставили своего Феодосия. Только через два года (453 г.), при помощи военной силы, Ювеналий занял опять иерусалимский престол. Подобные же волнения производили монофизиты и в Александрии. Здесь и военная сила не привела ни к чему. Чернь загнала воинов в бывший храм Сераписа и сожгла живыми вместе с храмом. Усиленные военные меры повели за собой только то, что монофизиты окончательно отделились от православного патриарха Протерия, поставленного на место Диоскора, и образовали отдельное общество под управлением пресвитера Тимофея Элура.

По смерти имп. Маркиана (457 г.), Александрийские монофизиты, воспользовавшись этим обстоятельством, произвели возмущение, во время которого был убит Протерий, а на его место возвели Элура, который низложил всех епископов Халкидонского собора, и произнес осуждение на патриархов: константинопольского, Антиохийского и Римского. Преемник Маркиана, Лев 1 Фракианин (457-474 г). не мог скоро подавить восстание в Александрии. Для восстановления мира в Церкви, он решился на особую меру: потребовал, чтобы все митрополиты империи дали ему свой отзыв о Халкидонском соборе и о том, должно ли признавать Элура законным Александрийским патриархом. Более 1600 митрополитов и епископов высказались в пользу Халкидонского собора и против Тимофея Элура.

Тогда Лев низложил Элура (460 г). и Александрийским патриархом поставил православного Тимофея Салафакиола. Благочестие и кротость этого патриарха приобрели ему любовь и уважение монофизитов, и Александрийская церковь некоторое время была спокойна. Был также низложен (470 г). патриарх Антиохийский Петр Гнафевс. Будучи еще монахом, он составил в Антиохии сильную монофизитскую партию, принудил православного патриарха оставить кафедру и сам ее занял. Чтобы утвердить навсегда монофизитство в Антиохии, он в трисвятой песни после слов: святый бессмертный — сделал монофизитское прибавление — распныйся за ны.

Но вот, в 476 году императорский престол занял Василиск, отнявший его у Льва Зенона. Чтобы укрепить себя на престоле при помощи монофизитов, Василиск принял их сторону. Он издал окружное послание, в котором, предавая осуждению Халкидонский собор и послание Льва к Флавиану, приказывая держаться только Никейского символа и определений второго и третьего вселенских соборов, подтверждающих этот символ. Такое послание должны были подписать все епископы империи, и действительно многие подписали, одни по убеждению, другие по страху. Вместе с тем были восстановлены на своих кафедрах Тимофей Элур и Петр Гнафевс, а православные патриархи — алексаднрийский и Антиохийский — удалены. Восстановление монофизитства произвело сильное волнение между православными, особенно в Константинополе. Здесь во главе православных стоял патриарх Акакий. Василиск, желая предотвратить волнения, угрожавшие даже его престолу, издал было другое окружное послание, отменявшее первое, но было поздно. Зенон, при помощи православных, особенно Акакия, одолел Василиска и занял императорский престол (477 г.). Теперь православные опять взяли перевес над монофизитами. По смерти Элура, кафедру занял опять Тимофей Салафакиол. Но Зенон хотел не только перевеса православных, но и присоединения монофизитов к православной Церкви. Он понимал, что религиозные разделения плохо отзывались на благосостоянии государства. В этом ему сочувствовал и патриарх Акакий. Но эти попытки присоединения монофизитов, начатые Зеноном и продолжавшиеся в следующее царствование, производили только волнения в Церкви, и, наконец, разрешились новой ересью.

В 484 году умер Александрийский патриарх Тимофей Салафакиол. На его место православные выбрали Иоанна Талайю, а монофизиты Петра Монга, который стал усердно хлопотать в Константинополе о своем утверждении, и, между прочим, предложил план для присоединения монофизитов. Зенон и патриарх Акакий согласились на его план. И вот, в 482 г., Зенон издает согласительное вероопределение, на основании которого должно было установиться общение между православными и монофизитами. В нем утверждался Никейский символ (подтвержденный вторым Всел. Собором), предавались анафеме Несторий и Евтихий с единомышленниками, принимались 12 анафематизмов св. Кирилла, утверждалось, что единородный Сын Божий, сошедший и воплотившийся от Духа Святого и Марии Девы Богородицы, есть один, а не два: один и в чудесах, и в страданиях, которые претерпел во плоти добровольно; наконец, изрекалась анафема на тех, которые мыслил или теперь мыслят что-либо другое, чем утвержденное на Халкидонском или ином соборе. Зенон хотел достигнуть соединения умолчанием о естествах в Лице Господа Иисуса Христа и двусмысленным выражением о Халкидонском соборе. Такое согласительное вероисповедание было принято патриархом Акакием, Петром Монгом, получившим за эту Александрийскую кафедру, Петром Гнафевсом, который снова занял кафедру Антиохийскую. Но в то же время это согласительное исповедание не удовлетворило ни строгих православных, ни строгих монофизитов. Православные подозревали в нем признание монофизитства, а те требовали явного осуждения Халкидонского собора. Не утвержденный императором на Александрийской кафедре Иоанн Талайя отправился в Рим с жалобами к папе Феликсу 2-му на Акакия, принявшего энотикон. Феликс, чувствуя себя вполне независимым от Константинополя по падении Западной империи (476 г.), осудил энотикон, как еретическое вероопределение, отлучил Акакия и всех епископов, принявших энотикон, равно как и самого Зенона, и даже прервал общение с восточными церквами. Строгие монофизиты со своей стороны восстали на своих патриархов Гнафевса и Монга, за принятие энотикона, отделившись от них и образовали отдельное монофизитское общество акефалитов (безглавных).

При преемнике Зенона Анастасии (491-518 гг). дела находились в том же положении. Анастасий требовал, чтобы энотикон был всеми принимаем. Но православные уже успели понять, что снисходительные меры по отношению к еретикам не приносят благих последствий и даже роняют православие, поэтому стали отказываться от энотикона. Анастасий стал преследовать таких, и таким образом, видимо, уже держал сторону монофизитов. Между тем в среде акефалитов явились жаркие поборники монофизитства — Ксенай (Филоксен), еп. Иерапольский в Сирии, и Север, патр. Антиохийский Север, для успеха монофизитства в Константинополе, предложил Анастасию ввести прибавление в трисвятой песне: распныйся за ны. Патриарх константинопольский Македоний, опасаясь ссылки, был вынужден повиноваться приказанию императора. Но народ, узнав об этом, произвел бунт в Константинополе. Хотя Анастасию удалось временно успокоить народ и даже сослать в заточение патр. Македония, но все же вскоре началась открытая война между православными и царем. Предводитель православных Виталиан своими победами принудил Анастасия дать обещание созвать собор для подтверждения святости Халкидонского собора и восстановить общение с Римом. Анастасий вскоре умер (518 г.), не исполнив своих обещаний.

При его преемнике Юстине (518-27 гг.), покровителе православия, оно опять получило перевес. Были возобновлены сношения с Римской церковью (519 г). при новом патриархе Иоанне Каппадокийском; была подтверждена важность Халкидонского собора, монофизитские епископы низложены и проч.