Синибальдо Фиески был выдающимся теологом, юристом и проповедником. С 1228 г., уже будучи кардиналом, он занимал должность вице-канцлера, а в 1235 г. был назначен епископом Альбенги.

В 1241 г. Папское государство было оккупировано императорскими войсками. После смерти Целестина IV Фридрих пытался силой склонить кардиналов к выбору угодного ему папы, но те бежали из Рима. После интеррегнума, длившегося почти два года, они собрались в Ананьи и избрали папой Синибальдо Фиески, который взял имя Иннокентий IV.

До своего избрания Иннокентий относился к Фридриху довольно дружелюбно. Сразу после избрания император поздравил папу с восшествием на Святой Престол и сделал предложение о мире. Иннокентий, памятуя о коварстве Фридриха, отказался принимать его послов, но послал своих легатов, продиктовавших императору требования папы. Соглашение было заключено 31 марта 1244 г. Фридрих согласился со всеми основными требованиями Иннокентия: освободил папские владения и отпустил пленных прелатов. Однако неискренность императора была очевидна. Он стал подстрекать народ Рима к бунту, и папа, опасаясь за свою жизнь, решил бежать. В ночь с 27 на 28 июня он тайно пробрался из Сутри в Чивиттавеккью, откуда земляки-генуэзцы морем перевезли его на родину. В декабре 1244 г. Иннокентий был уже в Лионе, где начал подготовку к Тринадцатому Вселенскому собору, который открылся 24 июня следующего года. Фридрих прислал на собор своего представителя Фаддея из Суэссы, который озвучил новые уступки, на которые император был готов пойти. Однако Иннокентий отклонил предложения и формально лишил Фридриха короны императора, короля Германии и Сицилии, освободив его подданных от присяги. Папа послал в Германию легата Филиппа Феррарского, чтобы убедить князей избрать нового короля. Выборы состоялись 22 мая 1246 г. в Вейтсхохгейме. Однако избранный королем Генрих Тюрингский никогда не был признан большинством. Людовик IX, признанный впоследствии святым, пытался примирить противников, но безуспешно. Кроме этого, на соборе были одобрены меры, принимаемые инквизицией против еретиков - пытки и смертная казнь через сожжение.

После смерти Фридриха в 1250 г. папа с неумолимым упорством продолжил борьбу против его сыновей Конрада IV и Манфреда. 19 апреля 1251 г. Иннокентий вернулся в Италию, а в октябре 1253 г. вошел в Рим. Там он, однако, продержался недолго и вскоре был изгнан восставшими горожанами.

Остаток жизни Иннокентий провел, переезжая из одного итальянского города в другой. Он начал переговоры с претендентами на сицилийскую корону, но Ричард Корнуоллский, Карл Анжуйский и Эдмунд Ланкастер последовательно отказались от нее, опасаясь трудностей вооруженной борьбы с узурпатором Манфредом. Лишь после смерти Конрада IV Иннокентий признал королем Сицилии его сына Конрадина под опекой дяди Манфреда. Однако вскоре Манфред вышел из повиновения, и 2 декабря 1254 г. разбил папское войско при Фодже. Весть об этом поражении так расстроила папу, находившегося в это время в Неаполе, что он через несколько дней скончался.