В период правления Пия IX возникали многочисленные конфликтные ситуации между Ватиканом и странами Латинской Америки. В прошлом папский престол и местная церковная иерархия являлись опорой испанских колонизаторов. После завоевания этими странами в первой четверти XIX в. независимости папство установило с ними дипломатические отношения, но продолжало поддерживать в них наиболее реакционные силы. В 1853 г. Пий IX основал в Риме семинарию (колледж), в которой готовились церковные кадры для этого региона.

В 50-х годах острый конфликт между церковью и государством возник в Мексике, где церковная верхушка оказала поддержку агрессорам США, лишившим Мексику большей половины ее территории.

В 1856 г. власть в Мексике перешла в руки умеренного либерала Комонфорта. Его правительство издало два закона. Закон Хуареса, названный по имени его автора-президента трибунала Бенито Хуареса, аннулировал привилегии духовенства, которые оно сохраняло со времен испанского колониального владычества. Закон Лердо, названный по имени министра финансов Лердо де Техада, обязывал церковь распродать все свое недвижимое имущество, при этом государство получало часть его стоимости. Комонфорт запретил иезуитский орден и подтвердил право монахов отказываться от своих обетов. На эти, по существу, половинчатые решения церковного вопроса клерикалы ответили заговорами, душой которых был прелат Франсиско Хавьер Миранда, а центром-город Пуэбла. Комонфорт был вынужден в виде репрессивной меры конфисковать имущество епархии Пуэблы. В Мехико правительство закрыло монастырь св. Франсиска, монахи которого готовили вооруженное восстание. 5 февраля 1857 г. конгрессом была принята новая конституция Мексики, провозгласившая свободу совести. Статья 5 конституции запрещала учреждение монашеских орденов и разрешала монахам отказываться от обетов. Статья 13 лишала духовенство особых фуэрос (привилегий). Статья 27 запрещала церкви иметь и приобретать недвижимое имущество.

Мексиканское духовенство и клерикалы, а с ними и папский престол не признали конституцию. В специальной булле папа Пий IX осудил статьи мексиканской конституции, касавшиеся церкви, и объявил их не обязательными для верующих. Церковная иерархия запретила верующим присягать новой конституции. Ни один человек, принимавший конституцию или приобретавший имущество церкви, не имел права на исповедь, на похороны по христианскому обряду или на другие ритуальные услуги церкви. Церковная иерархия запретила вход в кафедральный собор членам правительства.

Осенью 1857 г. клерикальный наемник генерал Сулоага (в прошлом кассир игорного дома) поднял мятеж против правительства. Клерикалам удалось перетянуть на свою сторону Комонфорта. Сулоага захватил столицу. Многие депутаты конгресса бежали в Керетаро, где низложили Комонфорта и провозгласили временным президентом Бенито Хуареса. Новый президент перевел правительство в город Веракрус, откуда повел борьбу против мятежников, укрепившихся в Мехико. Так началась спровоцированная реакцией во главе с церковью кровопролитная гражданская война, известная под именем войны за реформу . Под реформой подразумевалась прогрессивная законодательная деятельность правительства Хуареса. Она длилась три года и закончилась полной победой прогрессивных сил, возглавляемых Хуаресом.

В 1859 и 1860 гг. правительство Хуареса, находясь в Веракрусе, издало ряд законов, дополняющих конституционные статьи о свободе совести. 12 июля 1859 г. был издан закон, отделявший церковь от государства, вся церковная собственность национализировалась, запрещались монашеские ордена и конгрегации, книги и произведения искусства подлежали изъятию из монастырей и передаче государственным библиотекам и музеям. Были приняты законы о гражданском браке, о гражданской регистрации рождений и смерти, о секуляризации кладбищ, о сокращении числа признанных государством религиозных праздников и о свободе культов. В 1864 г. эти законы были включены в конституцию.

Вскоре клерикальная контрреволюция была разгромлена, и правительство Хуареса вступило в столицу, откуда немедленно были высланы папский нунций, архиепископ Гарсиа-и-Бальестерос и четыре епископа, скомпрометировавшие себя поддержкой мятежников. Прогрессивные реформы Хуареса пользовались поддержкой мексиканского народа. За них высказывались даже некоторые патриотически настроенные представители духовенства. Однако церковные власти и папский престол объявили войну Хуаресу.

Пий IX предал анафеме всех мексиканских государственных деятелей, имевших отношение к выработке и провозглашению указанных законов. Он объявил их пустыми и несуществующими и не имеющими ценности . В своем заявлении папа римский метал громы и молнии также против тех священников, которые поддерживали президента Хуареса.

Не найдя опоры внутри страны, клерикальная реакция предложила свои услуги иностранным интервентам. Теперь Мексике угрожал Наполеон III. Действуя в согласии с ним, клерикалы предложили корону Мексики австрийскому эрцгерцогу Максимилиану. По дороге в Мексику эрцгерцог посетил Рим и встретился с Пием IX, который благословил его и обещал поддержку церкви, не преминув напомнить, что ожидает возвращения церкви конфискованного Хуаресом имущества. Поддерживаемый французским экспедиционным корпусом, Максимилиан вскоре высадился в Мексике, где был провозглашен императором. Он образовал марионеточное правительство - регентский совет, в который вошел Лабастида, архиепископ Мексики. 31 мая 1860 г. Хуарес вновь вынужден был оставить столицу.

Высшее духовенство встречало иностранных захватчиков колокольным звоном и торжественными молебнами. Только отдельные священники присоединились к Хуаресу и участвовали в борьбе с интервентами и их мексиканскими агентами.

Однако надежды клерикалов на поддержку со стороны французов и Максимилиана не вполне оправдались. Французы и Максимилиан понимали, что возвращение собственности и привилегий церкви удвоило бы ненависть населения к ним. Максимилиан пытался заручиться сотрудничеством умеренных либералов. В 1864 г. в Мексику прибыл папский нунций Мелиа для заключения конкордата. Мелиа потребовал от Максимилиана восстановить церковные привилегии и возвратить церкви ранее распроданное имущество. Максимилиан отказался. Мелиа пробыл в Мексике год, безуспешно пытаясь переубедить эрцгерцога. В 1865 г. Мелиа ни с чем покинул Мексику.

Этими маневрами Максимилиану не удалось завоевать доверие мексиканского народа. Патриоты сплотились вокруг Хуареса и вели беспощадную войну против завоевателей. Когда Максимилиан понял, что ему не переманить на свою сторону либералов, он вновь кинулся в объятия церкви и клерикалов и развязал при их поддержке террор против патриотов. Но ничто уже не могло спасти ставленника Наполеона III, французский экспедиционный корпус и продавшихся интервентам реакционеров. Весь мексиканский народ встал на сторону Хуареса. В 1867 г. остатки разбитых интервентов с позором бежали из Мексики. Максимилиан направил свою жену, императрицу Шарлотту, в Европу просить помощи. Но Наполеон III категорически отказался продолжать мексиканскую авантюру. Шарлотта обратилась к Пию IX. Он не смог ей дать ничего, кроме своего благословения. Разъяренная Шарлотта набросилась на папу с упреками и обвинениями в коварстве и неискренности. Папа пытался ее успокоить. Тщетно. Шарлотта сошла с ума. Только на следующий день ее удалось удалить из Ватикана и поместить в больницу для душевнобольных.

Тем временем Максимилиан был взят патриотами в плен и расстрелян. В том же году Хуарес вновь возвратился в столицу.

Десятилетняя кровопролитная гражданская война и борьба с интервентами сильно истощили страну. В 1872 г. умер Хуарес, не успев осуществить всех намеченных им преобразований. Четыре года спустя генерал Порфирио Диас, за спиной которого стояли новые помещики, дельцы и спекулянты, капиталисты и банкиры, захватил в свои руки власть и установил диктатуру, длившуюся почти 35 лет. Диас широко открыл двери иностранному капиталу. В период диктатуры Диаса американские монополии захватили в свои руки мексиканскую нефть и огромные пространства земли. Диктатуру Диаса поддержала церковь в надежде, что он восстановит ее былое влияние.

Острые конфликты между церковью и государством во время понтификата Пия IX происходили также в Бразилии, Эквадоре, Венесуэле и других республиках Латинской Америки.

Когда папский престол лишился светской власти, то на призыв Пия IX ко всем католическим правителям о солидарности и поддержке откликнулся только эквадорский тиран Габриэль Гарсия Морено. Гарсия Морено обещал папе денежную помощь, порвал дипломатические отношения с Италией, а Франции в благодарность за оказанную поддержку Пию IX предложил объявить Эквадор своим владением. Наполеон III не смог воспользоваться этим предложением, оно дошло до него, когда он уже был низложен с императорского трона. Вскоре и сам Гарсия Морено был свергнут и убит возмущенными его изуверской политикой эквадорцами. Гарсия Морено на протяжении многих десятилетий почитался в Ватикане как один из благодетелей католической церкви. При Пии XII его большой портрет все еще украшал кабинет статс-секретаря.