Приверженцы Нестория восстали на Иоанна Антиохийского за измену и образовали сильную партию в Сирии. В их числе был даже блаженный Феодорит кирский. Он осуждал заблуждения Нестория, соглашался с православным учением, но и не хотел согласиться с осуждением Нестория. Иоанн Антиохийский был вынужден стремиться к уничтожению еретической партии. Его помощником был Ревула, еп. эдесский. Не достигши ничего силой убеждения, Иоанну пришлось обратиться к помощи гражданских властей. Император удалил с кафедр нескольких несторианских епископов и церквах Сирийской и месопотамской, но несторианство держалось.

Главной причиной этого был не сам лично Несторий (за которого не стояло большинство епископов), а распространение его еретических мыслей через сочинения Диодора Тарсийского и Федора Мопсуетского. На них в Сирии смотрели, как на великих учителей Церкви. Православные епископы это понимали и потому начали действовать против этих учителей несторианства. Так, эдесский епископ Ревула разрушил эдесскую школу, в которой проводились идеи Антиохийской школы. Во главе этой школы стоял пресвитер Ива, подобно Феодориту, соглашавшийся на Антиохийское исповедание, но подозревавший самого Кирилла в неправославии. Ива с другими учителями эдесской школы был изгнан. Затем Ревула на организованном им соборе осудил сочинения Диодора и Феодора, что произвело сильное волнение в восточных церквах. Сам св. Кирилл, желавший вместе с Проклом, еп. константинопольским, торжественно осудить учителей несторианства, должен был только ограничиться в своем сочинении опровержением Феодора Мопсуетского. Но и это сочинение вызвало на востоке сильное недовольство, и против него появились возражения. Блаженный Феодорит тоже защищал Феодора М. Во время этой борьбы умер св. Кирилл (444 г.), и во время этой же борьбы Сирийские христиане со своими епископами еще более отдалились от Церкви. Ревула эдесский умер еще раньше Кирилла (436 г.).

Под влиянием несторианской партии, преемником его был избран изгнанный Ива, который опять восстановил эдесскую школу. Ива, между прочим, написал письмо к одному персидскому епископу, Марию, о событиях в Сирийской церкви и о споре между Кириллом и Несторием. Порицая Нестория, что он своим выражением о Пресвятой Деве Марии подал повод к обвинению в ереси, Ива особенно восстал против Кирилла, обвиняя его несправедливо в том, что он уничтожает в Иисусе Христе человеческое естество, и признает одно Божественное и тем возобновляет ересь Аполлинария. Это письмо имело важное значение при дальнейших спорах Церкви с еретиками. Ива еще перевел сочинения Феодора и Диодора на Сирийский язык. Но гораздо более действовал в пользу несторианства еп. Низибии, Фома Варсума, прежде учитель эдесского училища. Он пользовался благосклонностью персидского правительства, которому тогда принадлежала Низибия и которое, по политическим видам, одобряло отделение персидских христиан от христиан империи. В 489 году эдесская школа опять была разрушена. Учителя и ученики ушли в Персию и основали школу в Низибии, которая сделалась рассадником несторианства.

В 499 году еп. Селевкии, Бабей, вполне несторианин, созвал в Селевкии собор на котором было утверждено несторианство и формально заявлено об отделении персидской церкви от греко-римской империи. Несториане стали называться по своему богослужебному языку халдейскими христианами. У них был свой патриарх, называемый католикосом. Кроме догматических разностей, несторианская персидская церковь допустила у себя разности и в церковном устройстве. Так оно дозволило брак не только священникам, но и епископам. Из Персии несторианство распространилось в Индии. Здесь они усвоили себе название христиан-фомитов, от имени апостола Фомы.