С папой Каликстом III (1455-1458), в миру Альфонсо ди Борджа (итальянизированное Алонсо де Борха), на сцену выходит каталонское по происхождению семейство Борджа. Алонсо был юристом-теологом и, будучи епископом Валенсии, сел на папский престол.

Папа Борджа назначил на основные посты в Церковном государстве и в курии своих родственников и каталонских приверженцев. Обычным обоснованием этого в истории католической церкви было следующее: только им-де папа мог доверять. Комендантом Замка Святого Ангела и одновременно кардиналом папа назначил своего племянника, Педро Борджа; другой племянник, Родриго Борджа, был назначен кардиналом (в возрасте 25 лет).

При Каликсте в центральном церковном руководстве возобладало испанское влияние. Само его избрание явилось результатом растущего влияния испанской державы на Италию. Каликст III не был гуманистом, он был холодным юристом-церковником и политиком, которого римляне не любили уже за то, что он иноземец; с подозрением они приняли старого каталонского кардинала, а с еще большей неприязнью — идущую вслед за ним армию его родственников.

В центре правления папы Каликста III было завершение антитурецкой крестовой войны. В интересах этого он развил бурную дипломатическую деятельность. 15 мая 1455 года папа обратился к герцогу Бургундскому, отпустил ему и всей его армии грехи, обложил налогом доходы всех церквей (взималась десятая часть) и опубликовал буллу In sacra , своего рода воззвание капитана тонущего корабля . С этого момента начал действовать новый вид папского налогообложения под предлогом покрытия нужд борьбы с турками.

Пропагандистами крестового похода были францисканцы; наиболее известный среди них — Святой Иоанн Капистран. Согласно планам папы, надо было организовать одновременное нападение на турок с суши и с моря: на Балканах — Янош Хуньяди (регент Венгерского королевства), на море — папа и Венеция. В интересах этого Каликст III создал самостоятельный папский военный флот. Однако, несмотря на усилия папы, борьба против турок легла в тот период в первую очередь на плечи лишь Венгрии и Албании. Франция только накануне закончила Столетнюю войну, Венеция дорожила торговлей с Турцией и не желала крестовым походом нанести удар своим торговым интересам. Не отозвались ни Флоренция, ни Генуя, несмотря на угрозы папы применить всеобщий интердикт.

Во время осады папа приказал в полдень бить в колокола, взывая верующих к молитве за защитников христианства. Однако во многих местах весть о победе получили раньше, и колокола били уже в знак о победе, поэтому интерпретация папского распоряжения была скорректирована. Традиция бить в колокола в полдень сохраняется до сих пор.

Армия крестоносцев под предводительством Яноша Хуньяди в 1456 году одержала блестящую победу над турками под Нандорфехерваром (ныне Белград); тем самым удалось остановить османских завоевателей почти на полстолетия. В результате разразившейся после этой победы эпидемии чумы погибли и Хуньяди, и Капистран.

В 1457 г. Каликст III решил созвать общеевропейский конгресс в Риме для обсуждения вопроса о крестовом походе. Миланский посланник Каррето 4 февраля 1458 г. писал своему герцогу: На турецкую проблему никто еще не откликнулся и никто не приезжал в Рим .

Идея общеевропейского антитурецкого объединения потерпела очевидный провал.

По-видимому, о ней забыл в последний год своей жизни и Каликст. Здоровье папы резко пошатнулось и, когда он умер, в Риме начались беспорядки. Восстание было обращено против иноземного, испанского, господства, против династии Борджа; его организаторы как бы желали показать, что не так-то просто превратить папский престол в княжескую династию.