Папство отныне не просто находилось в зависимости от покровительства Франции, но было полностью предоставлено на ее милость. Это ярко выразилось в неуважении, проявлявшемся Филиппом Красивым по отношению к Бонифацию VIII и его преемникам. Климент V, родившийся в Южной Франции (в Бордо), не отправился в Италию после своего избрания в 1305 году, но короновался в Лионе и с 1309 года поселился в Авиньоне, ставшем с того времени папской резиденцией вплоть до 1376 года. Территория вокруг Авиньона составляла графство Венессен (Конта-Венессен), или Прованскую марку, которая, на основании прежнего дарения графов Тулузских в 1273 году, была передана Папе французским королем Филиппом III Смелым. Сам город Авиньон был куплен 9 июня 1348 года Климентом VI за 80 тысяч флоринов у королевы Джованны Неаполитанской, являвшейся графиней Прованса. За время пребывания Пап в Авиньоне папское владычество в Церковном Государстве практически прекратилось. В Риме боролись за власть роды Колонна и Орсини. В других городах французские регенты, посылаемые из Авиньона, находили что угодно, кроме желания повиноваться. Болонья в 1334 году восстала против папского родственника Белтрама. Кола ди Риенцо сумел увлечь римлян идеей республики, которая, впрочем, просуществовала всего несколько месяцев в 1347 году, а затем вновь в 1354 году. Впервые конец анархии положил кастильский кардинал Хиль Альварес Карилло Альборнос, которого Иннокентий VI послал в Церковное Государство как своего генерального викария в 1353 году. Альборнос не только вернул Церковное Государство в подчинение Папы, но и реорганизовал его при помощи Эгидиевых уложений (Constitutiones Aegidianae; официальное наименование: Constitutiones Sanctae Matris Ecclesiae), ставших первым Основным законом Церковного Государства и действовавших до 1816 года. Согласно этим уложениям, Церковное Государство подразделялось на пять провинций – Герцогство Сполето, Анконскую марку, Романью, Вотчину св. Петра и Кампанью и Мариттиму, – которые управлялись ректорами, назначаемыми лично Папой.

Однако успехи Альборноса вскоре были вновь сведены на нет Великой Схизмой, начавшейся после возвращения в Рим Григория XI и последовавшего за этим избранием Урбана VI. Недовольные его правлением кардиналы покинули Рим и избрали нового Папу, Климента VII, который вернулся в Авиньон. Таким образом, возникло две параллельные линии папства: римская (признаваемая ныне законной), представленная, помимо Урбана VI, Бонифацием IX, Иннокентием VII и Григорием XII, и авиньонская, представленная Климентом VII и Бенедиктом XIII. Раскол в Церкви вызвал политические и дипломатические разногласия в Европе, поскольку различные государства признавали законными различных Пап. Франция, Арагона, Кастилия, Кипр, Бургундия, Неаполь, Шотландия герцогство Савойское признали авиньонскую линию, тогда как Англия, Португалия, Дания, Норвегия, Швеция, Польша, Венгрия, Ирландия, итальянские государства и Фландрия остались верны Риму. В имперских владениях и на территории Тевтонского ордена, официально признававших Рим, отмечались различные локальные тенденции. В 1409 на соборе в Пизе, где собралась большая часть кардиналов обоих Пап, победила концилиаристкая концепция, в соответствии с которой собор низложил обоих Пап, объявив их еретиками и схизматиками, и избрал нового Понтифика, Александра V. Однако ни Григорий XII, ни Бенедикт XIII не признали легитимность Пизанского собора, и таким образом, вместо окончания схизмы, в Церкви возникла еще одна линия. На XVI Вселенском Соборе в Констанце все три Папы были низложены,а вместо них 11 сентября 1417 года был избран Мартин V. Этим избранием фактически был положен конец Великой Западной схизме.

Мартин V стремился к установлению централизованной монархии, свободной от конфликтов прав, привилегий и узурпаций, и достаточно преуспел в этом. Однако, новые беды были принесены эпохой Ренессанса, когда сторонники радикальных взглядов имели обыкновение представлять себя как освободителей от тирании. Так, заговоры Стефано Поркаро неоднократно причиняли беспокойство Николаю V, который дважды прощал его, но накануне третьего заговора в 1453 году Поркаро был схвачен и приговорен к смерти. Другой заговор случился в 1468 году в правление Павла II (он был спровоцирован роспуском коллегии аббревиаторов, готовивших папские документы). Другие опасности крылись в возрастающем могуществе некоторых знатных феодальных родов в Церковном Государстве, в непотизме некоторых Пап, которые действовали в интересах своих родственников в международных отношениях, или расходовали на них средства Церковного Государства, что наносило ему значительный ущерб.